Su primer papel se importancia fue de modelo en la película Sirens (1994). Depués obtuvo un papel en la película Scream 2.

Ganó popularidad gracias al papel que obtuvo en la serie de Ally McBeal, siendo un personaje principal en serie (Nelle Porter), que lo interpretó desde 1998, hasta el final del programa, en el 2002.

En el año 2001, ella protagonizó Who is Cletis Tout? con Christian Slater. Desde el 2004, de Rossi ha ocupado el papel de Lindsay Fünke, en la serie de FOX, Arrested Development.

En Diciembre del 2004, De Rossi se involucró con la comediante Ellen DeGeneres, antes había tenido una larga relación con la cantante Francesca Gregorini, hija de Barbara Bach e hijastra de Ringo Starr.

De acuerdo a la prensa, las dos mujeres habían planeado casarse, antes que De Rossi conociera a Degeneres. De Rossi anunció oficialmente que estaba saliendo con Ellen, y era lesbiana.